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Kinasehemmer

Kinasehemmer sind Arzneimittel, welche an Kinasen binden und ihre Funktion hemmen. Dabei handelt es sich um Enzyme, welche bei der Entstehung, der Aufrechterhaltung und der Ausbreitung von Krebserkrankungen im Körper beteiligt sind. Die Wirkstoffe werden hauptsächlich zur Behandlung verschiedener Krebsarten eingesetzt, zum Beispiel bei Lungenkrebs, Brustkrebs, Darmkrebs und Leukämie. Weil sie selektiv und gezielt in die auslösenden Prozesse eingreifen, sind sie tendenziell besser verträglich als traditionelle Zytostatika. Trotzdem ist auch bei Kinasehemmern mit Nebenwirkungen zu rechnen.

synonym: Kinase-Inhibitoren, Proteinkinase-Inhibitoren, PKI, Tyrosinkinasehemmer, Tinibe

Hintergrund

Kinasen (Phosphotransferasen) sind eine grosse Familie von Enzymen, die auf und in Zellen an der Weiterleitung und Verstärkung von Signalen beteiligt sind. Sie üben ihre Effekte aus, indem sie ihre Substrate phosphorylieren, d.h. den Molekülen eine Phosphatgruppe hinzufügen (Abbildung). Kinasen tragen komplizierte Namen, die in der Regel abgekürzt werden: ALK, AXL, BCR-ABL, c-Kit, c-Met, ERBB, EGFR, FLT, HGFR, JAK, KIT, MET, mTOR, PDGFR, PI3, PKC, RAF, RET, ROCK, ROH, RON, SCF, SRC, TIE, TK und VEGFR.

Heute ist bekannt, dass eine Störung in diesen Abläufen, zum Beispiel eine unkontrollierte Aktivierung der Kinasen, zu Krebs führen kann. So werden beispielsweise die EGF-Rezeptoren (Epidermal Growth Factor Receptors) bei Lungenkrebs und Brustkrebs vermehrt gebildet. Kinasen sind an der Entstehung, am Überleben, an der Gefässneubildung und der Ausbreitung (Metastasierung) von Tumoren beteiligt. Eine tiefere Ursache dieser Störungen stellen Mutationen in den kodierenden Genen der Enzyme dar.

Wirkmechanismus der Kinasehemmer, zum Vergrössern anklicken. Illustration © PharmaWiki

Wirkungen

Kinasehemmer (ATC L01XE Externer Link ) haben zytostatische, antiproliferative, antitumorale und antiangiogenetische Eigenschaften. Sie binden und hemmen Protein- und Lipidkinasen in ihrer Funktion. Als Folge werden zum Beispiel Wachstumsreize nicht mehr weitergeleitet, die Krebszellen werden zerstört oder der Tumor wird nicht mehr mit ausreichend Blut und Nährstoffen versorgt. Viele Kinasehemmer sind nicht selektiv und hemmen mehrere der Enzyme. Demzufolge und weil dieselben Kinasen an verschiedenen Krebsarten beteiligt sind, können die gleichen Wirkstoffen häufig bei verschiedenen Krankheiten eingesetzt werden.

Indikationen

Heute werden die meisten Kinasehemmer zur Krebstherapie eingesetzt. Kinasen sind aber unter anderem auch an immunologischen, neurologischen, metabolischen und infektiösen Erkrankungen beteiligt und neben verschiedenen Krebserkrankungen sind weitere Anwendungsgebiete zugelassen. Zu den Indikationen gehören unter anderem:

Lungenkrebs
Nierenzellkarzinom
Leberzellkarzinom
Chronische myeloische Leukämie
Brustkrebs
Schilddrüsenkarzinom
Rheumatoide Arthritis
Weichteilsarkom
Magen-Darm-Tumore
Neuroendokrine Tumore
Hauttumore, Melanom

Dosierung

Die meisten Kinasehemmer werden heute so entwickelt, dass sie nicht als Infusion verabreicht werden müssen, sondern von den Patienten selbst als Tablette oder Kapsel eingenommen werden können.

Wirkstoffe (Auswahl)

Alectinib (Alecensa®)
Axitinib (Inlyta®)
Brigatinib (Alunbrig®)
Cabozantinib (Cabometyx®)
Crizotinib (Xalkori®)
Lapatinib (Tyverb®)
Lenvatinib (Lenvima®)
Midostaurin (Rydapt®)
Pazopanib (Votrient®)
Regorafenib (Stivarga®)
Sunitinib (Sutent®)
Sorafenib (Nexavar®)
Vandetanib (Caprelsa®)

EGFR-TKIs:

Afatinib (Gilotrif®)
Erlotinib (Tarceva®)
Gefitinib (Iressa®)
Neratinib (Nerlynx®)
Osimertinib (Tagrisso®)

BCR-ABL-Inhibitoren:

Bosutinib (Bosulif®)
Imatinib (Glivec®)
Nilotinib (Tasigna®)
Dasatinib (Sprycel®)

Januskinase-Inhibitoren:

Baricitinib (Olumiant®)
Ruxolitinib (Jakavi®)
Tofacitinib (Xeljanz®)
Upadacitinib (Rinvoq®)

mTOR-Inhibitoren:

Everolimus (Afinitor®)
Sirolimus (= Rapamycin, Rapamune®)
Temsirolimus (Torisel®)

BRAF-Inhibitoren:

Dabrafenib (Tafinlar®)
Encorafenib (Braftovi®)
Vemurafenib (Zelboraf®)

MEK-Inhibitoren:

Binimetinib (Mektovi®)
Selumetinib (Koselugo®)
Trametinib (Mekinist®)

BTK-Inhibitoren:

Ibrutinib (Imbruvica®)

CDK-Inhibitoren:

Abemaciclib (Verzenios®)
Palbociclib (Ibrance®)
Ribociclib (Kisqali®)

FLT3-Inhibitoren:

Gilteritinib (Xospata®)

Tierarzneimittel:

Toceranib (Palladia®)

Auch einige monoklonale Antikörper können zu den Kinasehemmern gezählt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Kinasehemmer greifen einigermassen selektiv in krebsauslösende und -erhaltende Prozesse ein. Sie sind deshalb tendenziell besser verträglich als traditionelle Zytostatika, welche unspezifisch die Vermehrung sich schneller teilender Zellen hemmen. Trotzdem sind auch Kinasehemmer wie alle Medikamente nicht frei von Nebenwirkungen. Ein Problem stellt die Entwicklung von Resistenzen der Krebszellen gegenüber den Wirkstoffen dar. Ein weiterer Nachteil der Medikamente ist ihr hoher Preis.

siehe auch

Krebs, Zytostatika

Literatur

Arzneimittel-Fachinformation (CH, USA)
Agrawal M., Garg R.J., Cortes J., Quintás-Cardama A. Tyrosine kinase inhibitors: the first decade. Curr Hematol Malig Rep, 2010, 5(2), 70-80 Pubmed
Chahrour O., Cairns D., Omran Z. Small molecule kinase inhibitors as anti-cancer therapeutics. Mini Rev Med Chem, 2012, 12(5), 399-411 Pubmed
Cohen P. Protein kinases - the major drug targets of the twenty-first century? Nat Rev Drug Discov, 2002, 1(4), 309-15 Pubmed
Creedon H., Brunton V.G. Src kinase inhibitors: promising cancer therapeutics? Crit Rev Oncog, 2012, 17(2), 145-59 Pubmed
Fabbro D., Cowan-Jacob S.W., Möbitz H., Martiny-Baron G. Targeting cancer with small-molecular-weight kinase inhibitors. Methods Mol Biol, 2012, 795, 1-34 Pubmed
Zhang J., Yang P.L., Gray N.S. Targeting cancer with small molecule kinase inhibitors. Nat Rev Cancer, 2009, 9(1), 28-39 Pubmed

Autor

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