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Januskinase-Inhibitoren

Januskinase-Inhibitoren sind entzündungshemmende, selektiv immunmodulierende und antiproliferative Wirkstoffe aus der Gruppe der Kinasehemmer, die unter anderem für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis eingesetzt werden. Es existieren verschiedene weitere Anwendungsgebiete, zum Beispiel die Psoriasis-Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen und die Myelofibrose. Die Effekte beruhen auf der Hemmung von Januskinasen, welche an der Signalweiterleitung von Zytokinen und Wachstumsfaktoren in den Zellkern beteiligt sind. Die Arzneimittel werden in der Regel ein- bis zweimal täglich eingenommen. Zu den häufigsten möglichen unerwünschten Wirkungen gehören Infektionen, gastrointestinale Störungen, Blutbildstörungen und zentralnervöse Störungen. Viele JAK-Hemmer sind Substrate von CYP450-Enzymen.

synonym: Januskinase-Hemmer, JAK-Inhibitoren, JAK-Hemmer, Jakinibs, Jakinibe

Produkte

Januskinase-Inhibitoren sind in Form von Tabletten und Kapseln mit unterschiedlicher Galenik und als Cremen im Handel.

Struktur und Eigenschaften

Die Struktur von Januskinase-Inhibitoren zeichnet sich durch Stickstoff-Heterozyklen aus, die häufig kondensiert sind.

Wirkungen

Die Wirkstoffe haben selektiv immunsuppressive, entzündungshemmende und antiproliferative Eigenschaften. Die Effekte beruhen auf der Hemmung von Januskinasen (JAK). Das sind intrazelluläre Enzyme, welche zur Gruppe der Tyrosinkinasen gehören und Phosphatgruppen übertragen. Sie sind an der Signalweiterleitung von der Zellmembran zum Zellkern beteiligt und haben einen Einfluss auf die Genexpression.

Vier Mitglieder der JAK-Familie werden unterschieden: JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2. Die Wirkstoffe haben eine unterschiedliche Selektivität.

Zytokine wie die Interleukine und Interferone sowie Wachstumsfaktoren binden an ihren Rezeptor an der Zelloberfläche. Das Signal wird von den Januskinasen und den phosphorylierten STAT-Proteinen weiter in den Nukleus geleitet (STAT: Signal Transducers and Activators of Transcription). Eine übermässige Aktivität von mutierten JAK2-Kinasen ist an der Entstehung der Myelofibrose und der Polycythaemia vera beteiligt.

Wirkmechanismus der Januskinase-Inhibitoren, zum Vergrössern anklicken. Illustration © PharmaWiki

Indikationen

Rheumatoide Arthritis
Psoriasis-Arthritis
Ankylosierende Spondylitis (Morbus Bechterew)
Entzündliche Darmerkrankungen, Colitis ulcerosa
Myelofibrose, Polycythaemia vera
Allergische Dermatitis
Atopische Dermatitis
Covid-19
Alopecia areata

Dosierung

Gemäss der Fachinformation. Die Tabletten werden abhängig vom Arzneimittel in der Regel ein- oder zweimal täglich eingenommen. Im Unterschied zu den Biologika wie den TNF-alpha-Inhibitoren ist keine Injektion oder Infusion erforderlich und das Dosierungsintervall ist kürzer. JAK-Hemmer müssen nicht im Kühlschrank gelagert werden. Es sind auch Vertreter im Handel, die topisch verabreicht werden.

Wirkstoffe

Zugelassene Arzneimittel:

Abrocitinib (Cibinqo®)
Baricitinib (Olumiant®)
Deuruxolitinib (Leqselvi®, D8-Ruxolitinib)
Fedratinib (Inrebic®)
Ritlecitinib (Litfulo®)
Ruxolitinib (Jakavi®)
Tofacitinib (Xeljanz®)
Upadacitinib (Rinvoq®)

Weitere Vertreter:

Oclacitinib (Apoquel®) - Tierarzneimittel

Die Arzneimittelgruppe befindet sich im Aufbau und mehrere Wirkstoffe sind in der Pipeline.

Kontraindikationen

Die vollständigen Vorsichtsmassnahmen finden sich in der Arzneimittel-Fachinformation.

Interaktionen

Viele Januskinase-Inhibitoren sind Substrate von CYP450-Isoenzymen und es sind Wechselwirkungen mit CYP-Inhibitoren und -Induktoren möglich. Immunsuppressiva können die unerwünschten Wirkungen verstärken.

Unerwünschte Wirkungen

Zu den häufigsten möglichen unerwünschten Wirkungen gehören:

Infektionen der oberen Atemwege, Husten, Fieber
Gastrointestinale Störungen wie Übelkeit und Durchfall
Blutbildstörungen, denn EPO (Erythropoetin) ist auch über Jannuskinasen wirksam.
Zentralnervöse Störungen: Schwindel, Kopfschmerzen

Aufgrund der immunsuppressiven Eigenschaften können die Arzneimittel das Auftreten von Infektionskrankheiten und Krebserkrankungen begünstigen. Des Weiteren können unter der Behandlung Herz-Kreislauf-Krankheiten und Lungenembolien auftreten.

siehe auch

Rheumatoide Arthritis, TNF-alpha-Inhibitoren, Biologika

Literatur

Arzneimittel-Fachinformation (CH, EMA, USA)
Bechman K., Yates M., Galloway J.B. The new entries in the therapeutic armamentarium: the small molecule JAK inhibitors. Pharmacol Res, 2019 Pubmed
O'Shea J.J. et al. Janus kinase inhibitors in autoimmune diseases. Ann Rheum Dis, 2013, 72 Suppl 2, ii111-5 Pubmed
Pavithran K., Pande S.B. Janus kinase inhibitors: jackpot or potluck? Oncol Rev, 2012, 6(1), e13 Pubmed
Triyangkulsri K., Suchonwanit P. Role of janus kinase inhibitors in th treatment of alopecia areata. Drug Des Devel Ther, 2018, 12, 2323-2335 Pubmed
Yamaoka K. Janus kinase inhibitors for rheumatoid arthritis. Curr Opin Chem Biol, 2016, 32, 29-33 Pubmed

Autor

Interessenkonflikte: Keine / unabhängig. Der Autor hat keine Beziehungen zu den Herstellern und ist nicht am Verkauf der erwähnten Produkte beteiligt.