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Prodrugs

Prodrugs sind Arzneistoffe, die pharmakologisch inaktiv sind und erst durch einen Umwandlungsschritt im Körper in die eigentliche Wirkform überführt werden. Das Prodrug-Konzept ist für das Drug Discovery von Bedeutung und bietet verschiedene Vorteile. So lässt sich die Aufnahme von schlecht absorbierbaren Wirkstoffen in den Kreislauf erhöhen. Prodrugs spielen auch bei Drug Targeting eine Rolle. Einige reichern sich selektiv vorwiegend im gewünschten Gewebe an, was Nebenwirkungen reduziert.

synonym: Propharmakon

Was sind Prodrugs?

Nicht alle pharmazeutischen Wirkstoffe sind direkt wirksam. Einige müssen zuerst durch einen enzymatischen oder nicht enzymatischen Umwandlungsschritt im Körper in die aktive Substanz überführt werden. Dabei handelt es sich um die sogenannten Prodrugs. Der Begriff wurde 1958 von Adrien Albert eingeführt. Es wird geschätzt, dass heute bis zu 10% aller Wirkstoffe im Handel Prodrugs sind.

Prodrugs, zum Vergrössern anklicken. Illustration © PharmaWiki

Vorteile des Prodrug-Konzepts

Es existieren zahlreiche Gründe, weshalb Wirkstoffe als Prodrugs entwickelt werden. Mit diesem Ansatz lässt sich ein schlechter Geschmack verbessern (z.B. Chloramphenicol) und die Löslichkeit einer lipophilen Substanz kann erhöht werden (z.B. Valganciclovir). Eine häufige Ursache für das Design von Prodrugs liegt in der Verbesserung der Absorption und der Bioverfügbarkeit (z.B. Enalapril).

Zudem lässt sich die gewebespezifische Verteilung erhöhen, womit Nebenwirkungen vermieden werden können (Targeting). Viele antivirale Wirkstoffe (z.B. Nukleosid-Analoga) und Zytostatika (z.B. Capecitabin) werden erst in den infizierten Zellen resp. in den Krebszellen aktiviert und üben ihre Effekte somit vorwiegend am gewünschten Ort aus. Mit Prodrugs lassen sich also physikochemische, organoleptische, pharmakokinetische und pharmakodynamische Eigenschaften von Wirkstoffen beeinflussen.

Nachteile von Prodrugs

Prodrugs, welche von Enzymen wie beispielsweise den CYP450-Isoenzymen aktiviert werden, sind anfällig für interindividuelle Unterschiede und für Wechselwirkungen. Ist ein Enzym nicht ausreichend aktiv oder wird es von einem Inhibitor blockiert, kann der aktive Wirkstoff nicht in einem ausreichenden Mass gebildet werden und der gewünschte Effekt tritt nicht ein.

Strukturelle Merkmale

Oft sind Prodrugs an einen sogenannten Carrier (Träger) gekoppelt, der im Organismus abgespalten wird. Man spricht von carrier-gebundenen Prodrugs. Häufig handelt es sich dabei um Ester. Die Bioprecursors (Biopräkursoren) enthalten keinen Carrier und werden direkt metabolisiert oder konjugiert. Einen seltenen Spezialfall stellen die Co-Drugs (Mutual Prodrugs) dar, bei welchen zwei Wirkstoffe aneinander gebunden sind und jeder sowohl aktive Substanz als auch Carrier ist (Beispiele: Sulfasalazin, Latanoprostenbunod).

Fallbeispiel Valaciclovir

Valaciclovir ist ein carrier-gebundenes Valinester-Prodrug des Virostatikums Aciclovir, das nach der Absorption durch eine Hydrolyse freigesetzt wird. Valaciclovir wurde mit dem Ziel entwickelt, die schlechte Bioverfügbarkeit von Aciclovir zur erhöhen und die Wasserlöslichkeit zu verbessern. Interessanterweise ist Aciclovir selbst auch Prodrug, das selektiv in den virusinfizierten Zellen zu Aciclovirtriphosphat aktiviert wird. Hier kommen also gleich mehrere Vorteile des Prodrug-Konzepts zum Tragen.

Beispiele

Die Tabelle zeigt eine kleine Auswahl von Prodrugs:

siehe auch

Metabolismus, Drug Discovery

Literatur

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Ettmayer P., Amidon G.L., Clement B., Testa B. Lessons learned from marketed and investigational prodrugs. J Med Chem, 2004, 47(10), 2393-404 Pubmed
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Zawilska J.B., Wojcieszak J., Olejniczak A.B. Prodrugs: a challenge for the drug development. Pharmacol Rep, 2013, 65(1), 1-14 Pubmed

Autor

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