Metabolismus (Biotransformation)
Pharmakokinetik ADMEDie Biotransformation ist ein körpereigener Prozess, bei welchem pharmazeutische Wirkstoffe durch chemische Reaktionen verändert werden. Durch eine Funktionalisierung oder Konjugation entstehen Metaboliten mit unterschiedlichen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften. Der Organismus verfolgt damit primär das Ziel, die körperfremden Stoffe zu inaktivieren und der Ausscheidung zuzuführen. Der Metabolismus ist für die Arzneimitteltherpie von entscheidender Bedeutung.synonym: Biotransformation, Arzneistoffmetabolismus
EinleitungDie Biotransformation ist ein körpereigener pharmakokinetischer Prozess, der zu einer Veränderung der chemischen Struktur von pharmazeutischen Wirkstoffen führt. Der Organismus verfolgt damit in der Regel das allgemeine Ziel, die Fremdstoffe hydrophiler zu machen und sie der Ausscheidung über den Harn oder den Stuhl zuzuführen. Ansonsten könnten sie sich im Körper einlagern und schädliche Effekte ausüben.
Pharmakokinetik und die Reise des Wirkstoffs durch den Körper. Zum Vergrössern anklicken. Illustration © PharmaWiki
Der Wirkstoff, welcher in den Körper gelangt, kann bei der Biotransformation zu dutzenden Substanzen metabolisiert werden. Dies wirft ein neues Licht auf die Arzneimitteltherapie und unser Bild von Wirkstoffen. Das Arzneimittel ist somit eigentlich ein potenzielles Wirkstoffgemisch.
Die neuen Substanzen können sich in ihren pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften von der Muttersubstanz unterscheiden. Manchmal haben sie sogar eine völlig andere pharmakologische Wirkung als der ursprüngliche Wirkstoff.
Die Biotransformation hat sich der Körper natürlich nicht speziell für die Arzneistoffe angeeignet. Alle körperfremden Stoffe ohne physiologische Funktion, die sogenannten Xenobiotika, unterliegen ihr. Das zentrale Organ für die Biotransformation ist die Leber. Daneben sind aber zahlreiche weitere Organe beteiligt, darunter auch der Darm oder das Blut.
Bedeutung für die ArzneimitteltherapieDie meisten Wirkstoffe werden teilweise oder vollständig metabolisiert und nur eine Minderheit bleibt unverändert und wird identisch ausgeschieden (z.B. Atovaquon).
Für die Arzneimitteltherapie ist der Metabolismus aus den folgenden Gründen relevant:
Aktivierung: Die sogenannten → Prodrugs werden erst durch einen metabolischen Umwandlungsschritt aktiviert. Beispiele sind etwa die ACE-Hemmer.
Inaktivierung: Der Metabolit hat eine geringere pharmakologische Aktivität als die Ausgangssubstanz. Die Biotransformation ist für die Elimination der Wirkstoffe wichtig.
Toxifizierung: Metaboliten von Wirkstoffen können auch toxisch sein, was dem eigentlichen Ziel der Biotransformation widerspricht. Ein typisches Beispiel ist NAPQI, der lebertoxische Metabolit von Paracetamol. Bei therapeutischen Dosen kann er neutralisiert werden, aber eine Überdosis ist akut lebensbedrohlich, weil die Entgiftung überlastet ist.
Wechselwirkungen: Substrate metabolischer Enzyme sind anfällig für Arzneimittel-Wechselwirkungen. Wird ein Enzym durch einen anderen Wirkstoff inhibiert oder induziert, verändert sich die Konzentration der Substrate sowie der aktiven oder inaktiven Metaboliten. Dies kann die Wirkung beeinflussen und unerwünschte Wirkungen verstärken.
Pharmakogenetik: Die Enzymaktivität ist interindividuell verschieden. Ist die Aktivität des Metabolismus bei einem Patienten sehr hoch, kann die Wirkung eines Arzneimittels ausbleiben, weil die Dosis rasch abgebaut wird.
Funktionalisierung (Phase I)Als Funktionalisierung wird die Einführung oder Freilegung funktioneller Gruppen im Wirkstoffmolekül bezeichnet. Chemisch handelt es sich hauptsächlich um Oxidationen, Reduktionen oder Hydrolysen.
Für den Arzneistoffmetabolismus ist die Enzymfamilie der Cytochrome P450 (CYP) von zentraler Bedeutung. Wichtige Mitglieder sind beispielsweise CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A. Neben den Cytochromen existieren weitere Enzyme wie zum Beispiel die Alkohol-Dehydrogenase (ADH) und die Monoaminooxidasen (MAO).
Beispiel: Oxidation von Celecoxib zu 4'-Hydroxycelecoxib
Konjugation (Phase II)Bei der Konjugation wird ein Wirkstoff oder ein Metabolit enzymatisch und kovalent mit einem Molekül verbunden.
Die wichtigste Konjugationsreaktion ist die Glucuronidierung. Dabei wird ein Wirkstoff oder ein Wirkstoffmetabolit mit der Glucuronsäure verknüpft. Dadurch wird die Substanz in der Regel besser wasserlöslich und kann mit dem Harn eliminiert werden. Die Enzyme, welche diese Konjugation katalysieren, sind die UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT).
Weitere Konjugationsreaktionen sind die Methylierung, die Sulfatierung und die Acetylierung. Alle Reaktionen werden von Transferasen katalysiert.
Beispiel: Glucuronidierung von Morphin
Phase I und Phase IIDie Funktionalisierung kann der Konjugation vorausgehen. So wird zum Beispiel ein Aromat zunächst hydroxyliert und anschliessend mit einer Glucuronsäure konjugiert. Erforderlich ist diese Abfolge jedoch nicht. Trägt der Wirkstoff bereits eine entsprechende funktionelle Gruppe, ist auch eine direkte Konjugation möglich und nach der Phase I kann der Metabolit direkt ausgeschieden werden.
Bei der peroralen Verabreichung gelangt ein Wirkstoff aus dem Darm in den Blutkreislauf und passiert im Folgenden die Leber, bis er aus dem Blutkreislauf zu seinem Wirkort gelangt. Im Darm und in der Leber kann bereits ein signifikanter Anteil der Wirkstoffmenge wegmetabolisiert werden. Dieser Effekt wird als → First-Pass-Metabolismus bezeichnet.
Ein hoher First-Pass-Metabolismus macht ein Arzneimittel anfällig für Arzneimittel-Wechselwirkungen, unerwünschte Wirkungen sowie intra- und interindividuelle Unterschiede in der Wirksamkeit. Unter Umständen ist eine orale Verabreichung überhaupt nicht möglich. Mit alternativen Darreichungsformen kann der First-Pass umgangen werden. Dazu gehören beispielsweise Suppositorien, Sublingualtabletten, transdermale Pflaster, Nasensprays und Injektionspräparate.
siehe auchAusführliche Informationen finden Sie auch unter den folgenden Artikeln:
Literatur- Arzneimittel-Fachinformation (CH)
- Testa B. Principles of drug metabolism. In: Burger’s Medicinal Chemistry, Drug Discovery, and Development, Seventh Edition, 2010
- Vögtli A., Ernst B. Moderne Pharmakokinetik. Transport durch Membranen. Weinheim: Wiley-VCH, 2010
Interessenkonflikte: Keine / unabhängig. Der Autor hat keine Beziehungen zu den Herstellern und ist nicht am Verkauf der erwähnten Produkte beteiligt.