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Enantiomere

Viele pharmazeutische Wirkstoffe liegen als Racemate vor – sie bestehen aus zwei Molekülen, die sich wie Bild und Spiegelbild zueinander verhalten. Wie ein linker und ein rechter Handschuh können Enantiomere nicht zur Deckung gebracht werden. Oft ist nur eine der Verbindungen für die pharmakologische Aktivität verantwortlich. Deshalb werden auch Medikamente auf dem Markt gebracht, die nur das aktive Enantiomer enthalten.Einstiegsfrage

Wie viel aktiver Wirkstoff ist in einer Cetirizin-Tablette zu 10 mg enthalten?

a) 5 mg
b) 7.5 mg
c) 10 mg

Richtig ist die Antwort a.

Bild und Spiegelbild

Viele pharmazeutische Wirkstoffe liegen als Racemate vor. Sie bestehen aus zwei Molekülen, die sich wie Bild und Spiegelbild zueinander verhalten. Diese werden als Enantiomere bezeichnet. Enantiomere gehören zu den Isomeren (Stereoisomere).

Die Enantiomere Levo- und Dextrocetirizin, zum Vergrössern anklicken. Illustration © PharmaWiki

Enantiomere zeichnen sich dadurch aus, dass sie nicht zur Deckung gebracht werden können. Sie ähneln einem Paar Handschuhe – der linke Handschuhe passt nicht auf die rechte Hand. Diese Eigenschaften bezeichnet man als Chiralität („Händigkeit“).

Bild und Spiegelbild können nicht zur Deckung gebracht werden. Zum Vergrössern anklicken. Illustration © PharmaWiki

Die meisten dieser Moleküle enthalten ein chirales Kohlenstoffatom. Als chiral wird es bezeichnet, wenn es vier unterschiedliche Substituenten trägt. Abhängig von der Konfiguration wird zwischen dem R- und S-Enantiomer unterschieden. Auch Schwefel- (S), Phosphor- (P) und Stickstoffatome (N) können chiral sein (z.B. Omeprazol, Cyclophosphamid, Methaqualon).

Biologische Aktivität

Die Voraussetzung für den Effekt eines Arzneimittels ist in der Regel, dass der Wirkstoff mit einer molekularen Struktur interagiert, dem sogenannten Drug Target. Er muss sich zum Beispiel in die Binding Site eines Rezeptors einfügen. Die dreidimensionale Struktur des Wirkstoffs und diejenige der Bindungsstelle müssen zusammenpassen.

Da sich die Strukturen der beiden Enantiomere unterscheiden, kann unter Umständen nur ein Wirkstoff mit dem Drug Target wechselwirken - das andere bindet nicht und löst deshalb auch keinen pharmakologischen Effekt aus. Denn chirale Arzneistoffe treffen im Körper auf eine chirale Umgebung.

Bindung eines Wirkstoffs an sein Drug Target, zum Vergrössern anklicken. Illustration © PharmaWiki

In der Praxis existieren verschiedene Szenarien:

Beide Enantiomere sind aktiv.
Nur ein Enantiomer ist aktiv.
Ein Enantiomer ist schwächer aktiv.
Ein Enantiomer vermittelt unerwünschte Wirkungen.
Beide Enantiomere haben einen unterschiedlichen Effekt (z.B. Nebivolol, Sotalol).

Der aktive Wirkstoff wird als Eutomer, der inaktive oder schwächer wirksame wird als Distomer bezeichnet.

Die Unterschiede betreffen jedoch nicht nur die Pharmakodynamik, sondern auch die Pharmakokinetik (ADME), also beispielsweise den Metabolismus und die Elimination.

Enantiomerenreine Wirkstoffe

Ein Distomer stellt einen unnötigen Ballast in einem Arzneimittel dar. Deshalb werden Medikamente entwickelt, die nur das Eutomer enthalten. So ist beispielsweise Levocetirizin (Xyzal®, Generika) das aktive R-Enantiomer von Cetirizin (Zyrtec®, Generika). Beide Medikamente sind im Handel erhältlich.

Enantiomerenreine Wirkstoffe werden auch deshalb vermarktet, weil das Eutomer patentierbar ist. Damit lässt sich der Patentschutz eines Medikaments verlängern.

Dosisaspekte

Eine Filmtablette mit dem Racemat Cetirizin enthält 10 mg Wirkstoff – eine mit dem Eutomer hingegen nur 5 mg. Das ist folgerichtig, denn im Racemat sind ja 5 mg „Ballast“ enthalten. Beide Tabletten enthalten also dieselbe Menge Levocetirizin (5 mg).

Die Rechnung ist nicht immer so einfach, weil im Körper eine Umwandlung vom einen in das andere Enantiomer stattfinden kann. Dies wurde zum Beispiel für Ibuprofen und andere NSAR sowie für Thalidomid beschrieben. Man spricht von einer chiralen Inversion. Sie kann uni- und bidirektional sein.

Beispiele

Die folgende Liste zeigt einige Beispiele von Wirkstoffen, die als Racemat vorliegen. Die Eutomere, welche vermarktet werden, sind mit einem Pfeil gekennzeichnet:

siehe auch

Isomere

Literatur

Arzneimittel-Fachinformation (CH)
Eichelbaum M. Enantiomers: implications and complications in developmental pharmacology. Dev Pharmacol Ther, 1992, 18(3-4), 131-4 Pubmed
Mather L.E. Stereochemistry in anaesthetic and analgetic drugs. Minerva Anestesiol, 2005, 71(9), 507-16 Pubmed
McConathy J., Owens M.J. Stereochemistry in Drug Action. Prim Care Companion J Clin Psychiatry, 2003, 5(2), 70-73 Pubmed
Nguyen L.A., He H., Pham-Huy C. Chiral drugs: an overview. Int J Biomed Sci, 2006, 2(2), 85-100 Pubmed
Tracy T.S. Stereochemistry in pharmacotherapy: when mirror images are not identical. Ann Pharmacother, 1995, 29(2), 161-5 Pubmed

Autor

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