P-Glykoprotein
PharmaWiki ADMEP-Glykoprotein (P-gp) ist ein primär aktiver Effluxtransporter, der seine Substrate aus der Zellmembran in den extrazellulären Raum transportiert. Er ist unter anderem im Darm, in der Leber, an der Blut-Hirn-Schranke, an der Plazenta und der Niere lokalisiert und fungiert als Transportbarriere gegen körperfremde Substanzen. P-gp hemmt einerseits die Aufnahme dieser Stoffe in den Organismus und in sensible Organe und fördert andererseits ihre Ausscheidung. Zu den Substraten gehören zahlreiche pharmazeutische Wirkstoffe, deren Pharmakokinetik von P-Glykoprotein mitbestimmt wird. P-gp-Inhibitoren können die Bioverfügbarkeit und die Verteilung der Wirkstoffe erhöhen. Umgekehrt verstärken Induktoren die Barrierefunktion des Transporters und die Elimination der Medikamente. synonym: MDR1, P-gp, ABCB1, P-Glycoprotein, Pgp
P-GlykoproteinP-Glykoprotein (P-gp, MDR1) ist ein primär aktiver Effluxtransporter mit einer Molekülmasse von 170 kDa, der zur ABC-Superfamilie gehört und aus 1280 Aminosäuren besteht. P-gp ist das Produkt des ABCB1-Gens (früher: MDR1). P steht für drug permeability, ABC steht für ATP‐binding cassette.
VorkommenP-Glykoprotein kommt an verschiedenen Geweben des menschlichen Körpers vor. Es ist an der apikalen Membran der Zellen lokalisiert:
- Dünn- und Dickdarm (Enterozyten): Transport zurück ins Darmlumen
- Leber (canaliculäre Membran): Transport in die Galle
- Blut-Hirn-Schranke, Plazenta, Blut-Hoden-Schranke: Barrierefunktion
- Niere (proximaler Tubulus): Elimination in den Harn
Die Substrate gelangen aus dem inneren Anteil der Lipiddoppelschicht über Öffnungen in das Protein. P-gp transportiert seine Substrate unter ATP-Verbrauch unidirektional und gegen den Konzentrationsgradienten aus der Zellmembran nach aussen.
P-gp stellt eine Transportbarriere für viele Substanzen dar, insbesondere für Xenobiotika (körperfremde Stoffe) und pharmazeutische Wirkstoffe. Es spielt eine Rolle bei der Entgiftung und schützt den Körper und empfindliche Organe vor unerwünschten Substanzen, indem diese nicht aufgenommen oder aktiv mit der Galle oder dem Urin ausgeschieden werden.
In der KrebstherapieP-Glykoprotein wurde 1976 ursprünglich in multiresistenten CHO-Zellen entdeckt (Juliano, Ling, 1976). P-gp ist ein Faktor, der bei der Entstehung der sogenannten Multidrug Resistance (MDR) beteiligt ist, also der Entwicklung einer Kreuzresistenz von Tumoren gegen mechanistisch und strukturell unterschiedliche Zytostatika. Dadurch gelangen die Krebsmedikamente nicht zu ihrem Wirkort im Zellinnern und bleiben wirkungslos.
P-gp-SubstrateP-Glykoprotein hat eine ausserordentlich breite Substratspezifität. Es transportiert hunderte vorwiegend hydrophobe Substanzen mit einem Molekulargewicht zwischen 330 bis 4000 Da. Dazu gehören beispielsweise (Auswahl):
Digoxin ist ein gut untersuchtes Beispiel und aufgrund seiner engen therapeutischen Breite relevant. Viele Substrate von P-gp werden gleichzeitig auch vom Enzym CYP3A4 verstoffwechselt. Die Wirkstoffe sind also zusätzlich einer metabolischen Barriere unterworfen.
Arzneimittel-WechselwirkungenEs gibt viele Hinweise dafür, dass P-gp einen wichtigen Einfluss auf die Pharmakokinetik seiner Substrate ausübt. Deshalb sind Arzneimittel-Wechselwirkungen möglich, insbesondere durch eine Hemmung oder eine Induktion von P-gp.
P-gp-Inhibitoren: Wirkstoffe, welche P-Glykoprotein hemmen, können die Absorption, die Bioverfügbarkeit und die Verteilung erhöhen - zum Beispiel in das zentrale Nervensystem. Gleichzeitig wird die Elimination reduziert. Des Weiteren können Inhibitoren die Resistenzen von Krebszellen gegenüber Zytostatika aufheben.
Beispiele: Chinidin, Verapamil, Clarithromycin, Erythromycin, Itraconazol, Mefloquin
P-gp-Induktoren: Umgekehrt wird die Barrierefunktion von P-gp bei einer gleichzeitigen Verabreichung von P-gp-Induktoren erhöht und die Elimination gefördert.
Beispiele: Rifampicin, Johanniskraut
siehe auchBCRP, ADME, Interaktionen, Transporter
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