PharmaWiki - GLP-1-Rezeptor-Agonisten

GLP-1-Rezeptor-Agonisten

GLP-1-Rezeptor-Agonisten sind blutzuckersenkende Wirkstoffe aus der Gruppe der Antidiabetika, welche für die Behandlung eines Typ-2-Diabetes und teilweise auch bei Übergewicht und Fettleibigkeit eingesetzt werden. Sie binden wie das Peptidhormon GLP-1 an den GLP-1-Rezeptor, fördern die Insulinsekretion und hemmen die Glucagonausschüttung. GLP-1-Rezeptor-Agonisten verlangsamen die Magenentleerung und erhöhen das Sättigungsgefühl. Die Arzneimittel werden entweder ein- bis zweimal täglich oder wöchentlich subkutan verabreicht. Es ist auch eine orale Arzneiform im Handel. Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen gehören gastrointestinale Störungen und Reaktionen an der Injektionsstelle.

synonym: GLP-1-Agonisten, GLP-1-Analoga, Inkretin-Mimetika, GLP-1-RA

Produkte

Als erster Wirkstoff aus der Gruppe der GLP-1-Rezeptor-Agonisten wurde in den USA im Jahr 2005 und in der Schweiz und in der EU im Jahr 2006 Exenatid (Byetta®) zugelassen. In der Zwischenzeit wurden verschiedene weitere Arzneimittel registriert (siehe unten). Die Medikamente werden auch als Inkretin-Mimetika bezeichnet. Sie sind als Injektionslösungen im Handel und werden von den Patienten in der Regel mit einem Fertigpen verabreicht.

Struktur und Eigenschaften

Bei den Wirkstoffen handelt es sich um Analoga von GLP-1 (Glucagon-like peptide-1). GLP-1 ist ein Peptidhormon, das aus Aminosäuren besteht und von enteroendokrinen L-Zellen im Verdauungstrakt gebildet wird. Aufgrund des Abbaus durch die Enzyme Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) und neutrale Endopeptidase (NEP) hat es eine Halbwertszeit im Bereich von lediglich zwei Minuten.

Die GLP-1-Rezeptor-Agonisten sind chemisch so modifiziert, dass sie eine längere Halbwertszeit haben und sich für eine therapeutische Verabreichung eignen. So sind sie beispielsweise gegen die DPP-4 resistent oder binden an Albumin. Auch galenische Methoden werden angewandt.

Zur Nomenklatur ist anzumerken, dass die deutsche Bezeichnung ohne -e am Ende des Wirkstoffnamens geschrieben wird. Der richtige Name lautet also beispielsweise Exenatid und nicht Exenatide. Die Verwendung englischer Wirkstoffnamen ist im Deutschen nicht gebräuchlich.

Die Wirkstoffe mit dem Suffix -enatid (also Exenatid, Lixisenatid) sind von einem Inhaltsstoff aus dem Gift der Gila-Krustenechse (Heloderma suspectum) abgeleitet. Die Wirkstoffe mit dem Suffix -glutid sind Derivate von GLP-1.

Beispiel Liraglutid:

Liraglutid unterscheidet sich nur in zwei Aminosäuren und einer C16-Fettsäure von GLP-1 (7-37).

Wirkungen

GLP-1-Rezeptor-Agonisten (ATC A10BJ Externer Link ) haben blutzuckersenkende und antidiabetische Eigenschaften. Die Effekte beruhen auf der Bindung an den GLP-1-Rezeptor, einem GPCR (G protein–coupled receptor). Dieser Rezeptor wird auch vom Inkretin GLP-1 aktiviert.

GLP-1-Rezeptor-Agonisten:

fördern glucoseabhängig die Insulinsekretion aus den Betazellen des Pankreas.
senken die Glucagonsekretion aus den Alphazellen und führen dadurch zu einer verminderten Glucoseabgabe durch die Leber (Senkung der Gluconeogenese).
erhöhen die Insulinsensitivität.
verlangsamen die Magenentleerung und reduzieren damit die Geschwindigkeit, mit der Glucose in den Blutkreislauf gelangt.
erhöhen die Sättigung (zentral), senken das Hungergefühl und können zu einer Gewichtsabnahme beitragen.

GLP-1-Rezeptor-Agonisten lösen tendenziell weniger Hypoglykämien aus, weil ihr Effekt erst bei einem erhöhten Glucosespiegel eintritt.

Die oral verfügbaren → Gliptine (siehe dort) hemmen den Abbau von GLP-1 und verstärken dadurch seine Effekte.

Indikationen

Für die Behandlung eines Typ-2-Diabetes.

Liraglutid, Semaglutid und Tirzepatid sind zusätzlich auch für die Behandlung von Übergewicht und Fettleibigkeit zugelassen.

Dosierung

Gemäss der Fachinformation. GLP-1-Rezeptor-Agonisten werden in der Regel subkutan gespritzt, im Bereich des Bauchs, des Oberschenkels oder des Oberarms. Einige Arzneimittel müssen täglich verabreicht werden, bei anderen reicht eine einmal wöchentliche Gabe aus (z.B. Dulaglutid). GLP-1-Rezeptor-Agonisten können mit anderen Antidiabetika kombiniert werden, zum Beispiel mit Metformin, Sulfonylharnstoffen und Insulinen.

Im Jahr 2019 wurden in den USA erstmals Tabletten mit Semaglutid für die Behandlung eines Typ-2-Diabetes zugelassen (Rybelsus®). Es ist der erste GLP-1-Rezeptor-Agonist, der oral verabreicht werden kann. Siehe unter dem Artikel Semaglutid-Tabletten.

Subkutane Injektion, zum Vergrössern anklicken. Illustration © PharmaWiki

Wirkstoffe

Tägliche Verabreichung (kurzwirksame GLP-1-RA):

Exenatid (Byetta®, zweimal täglich)
Liraglutid (Victoza®, Saxenda®)
Lixisenatid (Suliqua®, Lyxumia® ist ausser Handel)
Semaglutid-Tabletten (Rybelsus®, oral)

Wöchentliche Verabreichung (langwirksame GLP-1-RA):

Albiglutid (Eperzan®, ausser Handel)
Dulaglutid (Trulicity®)
Exenatid (Bydureon®)
Semaglutid subkutan (Ozempic®)
Tirzepatid (Mounjaro®) bindet zusätzlich an den GIP-Rezeptor

GLP-1-Rezeptor-Agonisten werden auch mit Insulinen fix kombiniert, siehe unter IDegLira (Xultophy®) und IGlarLixi (Suliqua®).

Die Entwicklung von Taspoglutid wurde im Jahr 2010 aufgrund der unerwünschten Wirkungen gestoppt.

Es werden auch oral verfügbare Medikamente entwickelt, die nicht gespritzt werden müssen. Dazu gehört zum Beispiel Danuglipron.

Kontraindikationen

Die Arzneimittel sind bei einer Überempfindlichkeit kontraindiziert. Die vollständigen Vorsichtsmassnahmen finden sich in der Arzneimittel-Fachinformation.

Interaktionen

GLP-1-Rezeptor-Agonisten verlangsamen die Magenentleerung und können so die Absorption und die Pharmakokinetik anderer Wirkstoffe beeinflussen. Dabei kann insbesondere die maximale Plasmakonzentration später erreicht werden.

Unerwünschte Wirkungen

Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen gehören gastrointestinale Störungen wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Bauchschmerzen sowie Reaktionen an der Injektionsstelle. Bei der Kombination mit Sulfonylharnstoffen und Insulinen kann eine Hypoglykämie auftreten. GLP-1-Rezeptor-Agonisten können die Herzfrequenz leicht erhöhen und selten zu Herzrhythmusstörungen führen.

Eine Entzündung der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis) ist eine schwere und seltene Nebenwirkung. Typische Symptome sind anhaltende, starke Bauchschmerzen. Diese sollten den Patienten bekannt sein.

siehe auch

Diabetes mellitus Typ 2, Gliptine

Literatur

Arzneimittel-Fachinformation (CH, EMA, USA)
Cimmaruta D. et al. Efficacy and safety of insulin-GLP-1 receptor agonists combination in type 2 diabetes mellitus: a systematic review. Expert Opin Drug Saf, 2016, 15(sup2), 77-83 Pubmed
Dicembrini I., Pala L., Rotella C.M. From theory to clinical practice in the use of GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors therapy. Exp Diabetes Res, 2011, 2011, 898913 Pubmed
Prasad-Reddy L., Isaacs D. A clinical review of GLP-1 receptor agonists: efficacy and safety in diabetes and beyond. Drugs Context, 2015, 4, 212283 Pubmed
Samson S.L., Garber A.J. A Plethora of GLP-1 Agonists: Decisions About What to Use and When. Curr Diab Rep, 2016, 16(12), 120 Pubmed
Tomlinson B. et al. An overview of new GLP-1 receptor agonists for type 2 diabetes. Expert Opin Investig Drugs, 2016, 25(2), 145-58 Pubmed
Triplitt C., Solis-Herrera C. GLP-1 Receptor Agonists: Practical Considerations for Clinical Practice. Diabetes Educ, 2015, 41(1 Suppl), 32S-46S Pubmed

Autor

Interessenkonflikte: Keine / unabhängig. Der Autor hat keine Beziehungen zu den Herstellern und ist nicht am Verkauf der erwähnten Produkte beteiligt.