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Glucuronidierung

Eine Glucuronidierung ist eine metabolische Reaktion, bei welcher ein körpereigenes oder körperfremdes Substrat mit der Glucuronsäure verknüpft wird. Dadurch wird die Substanz in der Regel besser wasserlöslich und kann mit dem Harn eliminiert werden. Zahlreiche pharmazeutische Wirkstoffe werden glucuronidiert - zum Beispiel NSAR, Paracetamol, Steroide oder Antiepileptika. Katalysiert wird die Reaktion von UDP-Glucuronosyltransferasen (Abkürzung: UGT). Eine Hemmung oder Induktion der UGT kann zu Arzneimittel-Wechselwirkungen führen. Definition

Als Glucuronidierung wird eine intrazelluläre metabolische Reaktion bezeichnet, bei welcher ein endo- oder exogenes Substrat mit der Glucuronsäure konjugiert wird. Der Organismus macht die Substrate damit besser wasserlöslich, so dass sie rasch mit dem Harn ausgeschieden werden können. Die Glucuronidierung gehört zum Phase-II-Metabolismus (Konjugationen).

UDP: Uridindiphosphat
UGT: UDP-Glucuronosyltransferase

Beteiligte Enzyme

Bei der Glucuronidierung handelt es sich um eine enzymatische Reaktion, die von UDP-Glucuronosyltransferasen katalysiert wird (Abkürzung: UGT). Es existieren verschiedene Isoenzyme, die in Familien und Unterfamilien eingeteilt werden:

UGT1: Familie 1
UGT1A: Unterfamilie A
UGT1A1: Individuelles Enzym resp. Gen (kursiv: UGT1A1)

Die UGT befinden sich intrazellulär am endoplasmatischen Retikulum. Das wichtigste Organ für den Metabolismus ist die Leber. Aber UGT kommt auch extrahepatisch an verschiedenen weiteren Organen vor.

Als Substrate werden Alkohole, Phenole, Carbonsäuren, Amine und Thiole akzeptiert. Man spricht von O-, C-, N- und S-Glucuroniden. Die Wirkstoffe können einerseits direkt konjugiert werden. Möglich ist andererseits auch eine Einführung einer entsprechenden funktionellen Gruppe im Phase-I-Metabolismus, insbesondere von CYP450-Isoenzymen.

Paracetamolglucuronid ist ein O-Glucuronid.

Endogene Substrate

Wie bereits erwähnt sind die UGT nicht nur für Xenobiotika von zentraler Bedeutung, sondern auch für körpereigene Substrate. Dazu gehören unter anderem Bilirubin, Gallensäuren, Schilddrüsenhormone, fettlösliche Vitamine und Steroidhormone. Sind die Enzyme nicht ausreichend aktiv, können Krankheiten entstehen. So ist beispielsweise der Morbus Meulengracht eine Folge einer unzureichenden Aktivität von UGT1A1, welche Bilirubin konjugiert.

Bedeutung im Arzneistoffmetabolismus

Viele pharmazeutische Wirkstoffe und ihre Metaboliten sind Substrate der UGT und werden glucuronidiert. Die folgende Liste zeigt nur eine kleine Auswahl:

Bei einer Glucuronidierung verändert sich die Wasserlöslichkeit eines Wirkstoffs und meistens auch seine pharmakologische Aktivität. Die Metaboliten können aktiv oder inaktiv sein oder mit einem neuen Drug Target interagieren. Ein bekanntes und typisches Beispiel für einen aktiven Metaboliten ist Morphin-6-glucuronid (M6G), das wesentlich potenter ist als Morphin. Auch die Retinsäuren werden durch die Konjugation aktiviert.

Arzneimittel-Wechselwirkungen

Wie die Cytochrome P450 können auch die UDP-Glucuronosyltransferasen gehemmt und induziert werden und auf diesem Weg Interaktionen verursachen. Beispiele für Inhibitoren sind Immunsuppressiva und für Induktoren die Rifamycine, Barbiturate und einige Antiepileptika.

siehe auch

Metabolismus, Interaktionen, Morbus Meulengracht, CYP

Literatur

Arzneimittel-Fachinformation (CH)
Kiang T.K., Ensom M.H., Chang T.K. UDP-glucuronosyltransferases and clinical drug-drug interactions. Pharmacol Ther, 2005, 106(1), 97-132 Pubmed
Kroemer H.K., Klotz U. Glucuronidation of drugs. A re-evaluation of the pharmacological significance of the conjugates and modulating factors. Clin Pharmacokinet, 1992, 23(4), 292-310 Pubmed
Mulder G.J. Glucuronidation and its role in regulation of biological activity of drugs. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 1992, 32, 25-49 Pubmed
Vögtli A., Ernst B. Moderne Pharmakokinetik. Transport durch Membranen. Weinheim: Wiley-VCH, 2010

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