Methotrexat
Arzneimittelgruppen Zytostatika / ImmunsuppressivaMethotrexat ist ein Wirkstoff aus der Gruppe der Zytostatika und Immunsuppressiva. Es wird als Basismedikament zur Behandlung chronisch-entzündlicher Erkankungen sowie zur Behandlung verschiedener Krebsarten eingesetzt. Die Wirkung beruht auf der Hemmung der Dihydrofolsäure-Reduktase, ein Schlüsselenzym in der Biosynthese der Folsäure, die für die RNA- und DNA-Synthese benötigt wird. Der immunsuppressive Wirkmechanismus ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Zu den häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen gehören gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Durchfall und Bauchbeschwerden.synonym: Methotrexatum PhEur, Methotrexatum natricum, MTX
ProdukteMethotrexat ist als Lösung zur parenteralen Anwendung, in Form von Tabletten und Lösung zum Einnehmen im Handel.
Siehe auch unter Methotrexat-Fertigspritze (low-dose)
Struktur und EigenschaftenMethotrexat (C20H22N8O5, Mr = 454.44 g/mol) ist eine Dicarbonsäure, die als gelbes bis orangefarbenes, kristallines Pulver vorliegt, das in Wasser praktisch unlöslich ist. Methotrexat wurde als Folsäure-Analogon entwickelt.
Methotrexat (ATC L01BA01 
, ATC L04AX03 ) hat antineoplastische, immunsuppressive und entzündungshemmende Eigenschaften. Es wurde ursprünglich als Folsäure-Antagonist für die Krebstherapie entwickelt, wird heute in der Praxis jedoch hauptsächlich bei entzündlichen rheumatischen Erkrankungen eingesetzt. Die zytostatische Wirkung beruht auf der Hemmung verschiedener Folsäure-abhängigen Enzymen in der Synthese von Purinen und Pyrimidinen, wodurch die DNA-Synthese und damit die Vermehrung der Tumorzellen gehemmt werden.
Die Wirkung von Methotrexat beruht auf der Hemmung der Dihydrofolsäure-Reduktase, ein Schlüsselenzym im Folsäurebiosyntheseweg. Sie katalysiert die Reduktion von Folsäure zu Dihydrofolsäure und weiter zu Tetrahydrofolsäure, die für die Synthese von Purinnukleotiden benötigt wird. Methotrexat hemmt auch andere Enzyme im Folsäurebiosyntheseweg wie die Thymidylat-Synthetase, die für die Pyrimidinsynthese verantwortlich ist. Durch die Blockierung dieser Folat-abhängigen Schritte wird die Synthese von AMP, GMP, der DNA und RNA gehemmt, was eine Unterbrechnung des Zellzyklus und somit die Hemmung der Vermehrung von Tumorzellen zur Folge hat. Die immunsuppressive resp. entzündungshemmende Wirkungsweise von Methotrexat ist noch nicht vollständig aufgeklärt (vgl. Literatur).
Methotrexat als Zytostatikum (Hochdosistherapie):
- Akute lymphatische und myeloische Leukämie
- Non-Hodgkin-Lymphome, vor allem ZNS-Lymphome
- Solide Tumore wie Brust-, Lungen- und Blasenkrebs sowie bösartige Kopf- und Halstumore und Choriokarzinome
- Osteosarkom bei Kindern und Jugendlichen
Methotrexat als Immunsuppressivum (Tiefdosistherapie) eignet sich zur Behandlung von bestimmten Autoimmunerkrankungen wie:
- Rheumatoide Arthritis, juvenile idiopathische Arthritis
- Schwere Formen von Psoriasis
- Heute seltener: Morbus Crohn und Multiple Sklerose
Siehe auch unter Methotrexat-Fertigspritze (low-dose)
DosierungGemäss der Arzneimittel-Fachinformation. In der Krebstherapie wird Methotrexat signifikant höher dosiert als bei der immunsuppressiven Therapie (Hochdosis bis 12' 000 mg/m2, niedrige Dosierung 5-15 mg pro Woche). Bei der Hochdosistherapie wird die Wirkung von Methotrexat durch die zusätzliche Gabe von Folsäure antagonisiert, um schwere Nebenwirkungen zu verhindern, die durch die Schädigung sich schnell teilender Zellen verursacht werden.
KontraindikationenMethotrexat ist bei Überempfindlichkeit, während der Schwangerschaft und Stillzeit, bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, Leberschäden, vorbestehenden Erkrankungen des blutbildenden Systems, Immunschwäche, Magen-Darm-Geschwüren sowie schweren oder bestehenden Infektionen und übermässigem Alkoholkonsum kontraindiziert. Hervorzuheben sind insbesondere die Nierenfunktionsstörungen. Die vollständigen Angaben zu Vorsichtsmassnahmen und Interaktionen finden sich in der Arzneimittel-Fachinformation.
InteraktionenIm Vordergrund stehen Interaktionen mit NSAR, Glucocorticoiden, Antibiotika, Allopurinol, Theophyllin und oralen Antikoagulantien.
Die Elimination von Methotrexat erfolgt fast vollständig über die Nieren durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion. Nur ein kleiner Anteil wird über die Galle ausgeschieden. Wirkstoffe, welche die Clearance von Methotrexat reduzieren, verursachen Toxizität. Eine wichtige Interaktion entsteht bei gleichzeitiger Einnahme von Probenecid. Es hemmt sowohl die tubuläre Sekretion in den Nieren wie auch die biliäre Exkretion von organischen Anionen, was eine Reduktion der Elimination von Methotrexat zur Folge hat. Probenecid wird heute in der Praxis allerdings selten verwendet.
Den gegenteiligen Effekt zeigt Colestyramin. Es steigert die biliäre Exkretion und damit die Elimination von Methotrexat. Deshalb kann es bei Überdosierung von Methotrexat oder Nierenfunktionsstörungen eingesetzt werden. Auch Colestyramin wird heute selten verwendet.
Auch NSAR sind organische Anionen und können zu Wechselwirkungen führen, was vor allem in der Krebstherapie mit hohen MTX-Dosen bedeutsam ist.
In der Literatur wird berichtet, dass durch die Verdrängung von Methotrexat aus der Proteinbindung der Blutspiegel stark erhöht wird. Daraus resultieren schwere hämatologische und gastrointestinale Toxizität, was zum Tode führen kann.
Weitere Interaktionen wurden unter anderem mit Glucocorticoiden, Antibiotika wie Trimethoprim und Trimethoprim kombiniert mit Sulfamethoxazol, Allopurinol, Theophyllin und oralen Antikoagulantien beschrieben.
Unerwünschte WirkungenGastrointestinale Beschwerden wie Mundschleimhautentzündungen, Durchfall, Übelkeit, Bauchbeschwerden gehören zu den am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen. Auch Knochenmarkdepression wird häufig beobachtet, die von der Dosis bzw. Nierenfunktion und einer möglichen Akkumulation abhängig ist. Methotrexat und sein Hauptmetabolit 7-Hydroxymethroxat werden in den Zellen an Polyglutamat gebunden. Diese Methotrexat-Polyglutamate akkumulieren im Gewebe und vor allem auch im Dünndarmepithel.
Eine weitere sehr häufige unerwünschte Nebenwirkung ist der Anstieg der Leberenzyme (Transaminasen), schwere Leberschädigungen können auftreten. Im Gegensatz zu den gastrointestinalen Nebenwirkungen kann der Transaminaseanstieg durch die Substitution von Folsäure zu einer Methothrexat-Therapie verhindert werden. Weitere Nebenwirkungen: Nierenfunktionsstörung, Hautausschlag, selten Haarausfall, Pneumonitis und allergische Reaktionen. Regelmässige Laborkontrollen der Nieren- und Leberfunktion sind aufgrund des Nebenwirkungsprofils daher unbedingt notwendig.
siehe auchLiteratur- Arzneimittel-Fachinformation (CH, D, USA)
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Interessenkonflikte: Keine / unabhängig. Der Autor (SG) hat keine Beziehungen zu den Herstellern und ist nicht am Verkauf der erwähnten Produkte beteiligt. Interne Review: AV
Peer-Review: Dr. med. R. Cathomas, Dr. med. M. Schwitter, Onkologie / Hämatologie, Kantonsspital Graubünden, Chur
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