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Zystische Fibrose

Die zystische Fibrose (Mukoviszidose) ist eine vererbte Stoffwechselerkrankung, welche bereits im Kindesalter auftritt. Sie betrifft unter anderem die Atemwege, den Verdauungstrakt und die Bauchspeicheldrüse. Die Erkrankung ist lebensverkürzend, weil sich die Lungenfunktion über die Jahre zunehmend verschlechtert. Verursacht wird die zystische Fibrose von Mutationen im Gen, welches für das Membranprotein CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) kodiert. Dies führt zu zähen Sekreten in verschiedenen Organen, was Entzündungen, Fehlfunktionen und Infektionen auslöst. Die zystische Fibrose wird vorwiegend symptomatisch behandelt. Mittlerweile stehen aber auch wenige kausal wirksame Medikamente zur Verfügung, welche die Funktion von CFTR auf molekularer Ebene verbessern.

synonym: Cystische Fibrose, CF, ZF, Mukoviszidose

Symptome

Bei einer zystischen Fibrose (cystische Fibrose, CF, Mukoviszidose) sind verschiedene Organsysteme betroffen, was zu einem heterogenen Krankheitsbild mit einer unterschiedlich schweren Symptomatik führt:

Untere Atemwege:

Chronischer Husten mit zäher Schleimbildung, Obstruktion, wiederkehrende Infektionskrankheiten, z.B. mit Pseudomonas aeruginosa, Entzündung, Umbau der Lunge (Fibrose), Pneumothorax, respiratorische Insuffizienz, Atemnot, Keuchen, Sauerstoffmangel

Obere Atemwege:

Nasenpolypen, Sinusitis, laufende Nase, bakterielle Besiedlung

Verdauungstrakt:

Mekoniumileus bei Neugeborenen, Durchfall, Verstopfung, Verdauungsstörungen, Malabsorption

Bauchspeicheldrüse:

Insuffizienz des exokrinen Pankreas, Fettstühle, Vitaminmangel, Diabetes mellitus, Pankreatitis

Gedeihstörungen:

Geringe Körpergrösse, Untergewicht

Reproduktionstrakt:

Unfruchtbarkeit, vor allem bei Männern

Knochen:

Osteoporose

Haut:

Erhöhte Chloridkonzentration im Schweiss, salzige Haut

Leber:

Lebererkrankungen, Leberzirrhose, Cholestase, Gallensteine

Die Erkrankung tritt bereits im Kindesalter auf und ist längerfristig lebensbedrohlich, insbesondere deshalb, weil sich die Lungenfunktion zunehmend verschlechtert. Die Patienten haben eine verkürzte Lebenserwartung, die mit einer Behandlung heute aber auf bis 50 Jahre oder darüber hinaus verlängert werden kann. Die zystische Fibrose bleibt jedoch unheilbar.

Ursachen

Bei der zystischen Fibrose handelt es sich eine vererbte Stoffwechselerkrankung, welche von Mutationen im Gen des Membranproteins CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) auf dem langen Arm von Chromosom 7 verursacht wird. CFTR ist ein ABC-Transporter mit einem Chloridkanal, welcher Chlorid entlang des Konzentrationsgradienten über Zellmembranen transportiert. Er befindet sich auf der apikalen Membran von Epithelzellen. Das Gating, also das Öffnen und Schliessen des Kanals, wird von ATP gesteuert. ATP stellt jedoch nicht wie bei anderen Transportern die Energie bereit.

CFTR kommt in vielen Organen vor, unter anderem in der Lunge, der Leber, der Bauchspeicheldrüse, im Verdauungstrakt, im Reproduktionstrakt und in der Haut. Die Mutationen führen dazu, dass Chlorid und Wasser unzureichend über die Zellmembran transportiert werden. Dies führt luminal zu einer Eindickung der Sekrete und einem erschwerten Abtransport, was eine Entzündung verursacht. Das visköse Sekret macht die Patienten anfällig für Infektionen in der Lunge.

Über 2000 mögliche Mutationen wurden bisher identifiziert. Es handelt sich in der Regel um kleine Veränderungen. Bei der häufigen F508del-Mutation fehlt beispielsweise nur ein Phenylalanin an Position 508 des Proteins. Die Konsequenz ist eine fehlerhafte Proteinfaltung, mit der Folge, dass das Protein nicht an die Zelloberfläche gelangt.

Die Vererbung erfolgt autosomal rezessiv von beiden Elternteilen. Nur wenn zwei defekte Gene zusammenkommen, eines von der Mutter und eines vom Vater, bricht die Krankheit beim Kind aus.

Diagnose

Die Diagnose wird in ärztlicher Behandlung unter anderem anhand der Patientengeschichte, der klinischen Symptome, mit einer Chloridmessung im Schweiss (Schweisstest), einer Thoraxröntgenaufnahme, einem Lungenfuktionstest und mit genetischen Untersuchungen gestellt. Ein Gentest ist Voraussetzung für die Behandlung mit spezifisch wirksamen Medikamenten, da diese nicht für alle Patienten geeignet sind. In der Schweiz wird seit dem Jahr 2011 ein Neugeborenenscreening mit einem Bluttest durchgeführt, bei welchem ein Enzym (immunreaktives Trypsin) gemessen wird.

Nicht medikamentöse Behandlung

Lösen und Entfernen des zähen Schleims in der Lunge mit verschiedenen Methoden, Atemphysiotherapie
Tägliche Inhalationen
Physiotherapie und Sport
Anpassen der Ernährung
Lungentransplantation als letztes Mittel

Medikamentöse Behandlung

Kausale Therapie:

CFTR-Korrektoren wie Lumacaftor (Orkambi® + Ivacaftor), Tezacaftor (Symdeko® + Ivacaftor) und und Elexacaftor (Trikafta® + Tezacaftor + Ivacaftor) stabilisieren die Struktur von CFTR, fördern den Transport des Proteins an die Zelloberfläche und erhöhen die Konzentration in der Zellmembran.

CFTR-Potentiatoren wie Ivacaftor (Kalydeco®) ermöglichen den Chloridtransport, indem sie die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass der Kanal geöffnet ist.

Bei einer Gentherapie wird das funktionelle CFTR-Gen temporär oder permanent in den Organismus eingeschleust. Bisher ist noch kein wirksames Gentherapeutikum zugelassen, aber es werden klinische Untersuchungen durchgeführt. Die Lunge ist das primäre Zielorgan für eine Gentherapie.

Symptomatische Therapie:

Vitaminpräparate wie AquADEKS® enthalten fettlösliche und wasserlösliche Vitamine sowie einige Spurenelemente. Sie werden zur Vorbeugung oder Behandlung eines Vitaminmangels eingesetzt.

Pankreasenzyme wie Pankreatin (z.B. Creon®) führen dem Organismus die notwendigen Verdauungsenzyme zu, welche vom exokrinen Anteil der Bauchspeicheldrüse unzureichend ausgeschüttet werden.

Antibiotika werden zur Behandlung bakterieller Infektionskrankheiten eingesetzt. Aztreonam, Colistimethat und Tobramycin werden als Inhalation verabreicht. Es werden auch perorale oder parenterale Antibiotika verwendet.

Bronchodilatatoren wie Salbutamol (Ventolin®, Generika) oder Parasympatholytika erweitern die Bronchien und verbessern so vorübergehend die Atmung.

Nicht-steroidale Entzündungshemmer wie Ibuprofen und Glucocorticoide sind gegen die Entzündungsprozesse wirksam.

Schleimlösende Mittel wie eine hypertone Kochsalzlösung (3 bis 6%), Mannitol (Bronchitol®) oder Acetylcystein werden zur Sekretmobilisation eingesetzt. Das Enzym Dornase alfa (Pulmozyme®) spaltet extrazelluläre DNA in der Lunge. Die DNA macht den Schleim zähflüssig und verhindert seine Entfernung.

Impfstoffe zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten.

Sauerstoff zur Behandlung der Hypoxie.

Wird eine Lungentransplantation durchgeführt, müssen lebenslang Immunsuppressiva gegeben werden, um die Abstossung der Spenderlunge zu vermeiden.

Literatur

Arzneimittel-Fachinformation (CH)
Cutting G.R. Cystic fibrosis genetics: from molecular understanding to clinical application. Nat Rev Genet, 2015, 16(1), 45-56 Pubmed
Cystic Fibrosis Foundation http://www.cff.org
Davies J.C., Alton E.W., Bush A. Cystic fibrosis. BMJ, 2007, 335(7632), 1255-9 Pubmed
Dodge J.A. A millennial view of cystic fibrosis. Dev Period Med, 2015, 19(1), 9-13 Pubmed
Kobelska-Dubiel N., Klincewicz B., Cichy W. Liver disease in cystic fibrosis, Prz Gastroenterol, 2014, 9(3), 136-41 Pubmed
Ehre C., Ridley C., Thornton D.J. Cystic fibrosis: an inherited disease affecting mucin-producing organs. Int J Biochem Cell Biol, 2014, 52, 136-45 Pubmed
Hoffman L.R., Ramsey B.W. Cystic fibrosis therapeutics: the road ahead. Chest, 2013, 143(1), 207-13 Pubmed
Quellen

Autor

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